FDA获批上市抗体药物靶点--cMET

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c-METc-MET也是一种酪氨酸激酶受体，主要表达于上皮细胞表面，其胞外区和配体结合。肝细胞生长因子（HGF）是目前已知的c-MET的配体，由间质细胞分泌，HGF和c-MET结合后，形成磷酸化的c-MET，c-MET形成二聚体，C末端的酪氨酸残基发生磷酸化，引起更多的底物蛋白磷酸化，和细胞内一系列信号传导，如PI3K／AKt，Ras／MAPK，STATs。这些信号在诱导细胞生长、存活、转移及血管形成方面起着重要的作用 。

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HGF/c-MET通路的正常运转是胚胎发育，器官再生，伤口愈合的关键因素，通路的正常活化对于细胞的生长发育是必须的。

而HGF/c-MET通路在多种肿瘤中异常活化，引起c-MET基因的过表达，扩增和突变等，最终促进肿瘤的生长，侵袭和转移。

c-MET受体和其他膜受体，如EGFR之间还存在着相互作用机制，共同促进肿瘤发生，c-MET在多种恶性肿瘤中有异常表达，也是抗肿瘤治疗的重要靶点。氨酸激酶抑制剂TKI对c-MET/HGF异常表达的这类肿瘤患者治疗有效，但是也同样存在耐药性问题。

受体酪氨酸激酶c-Met 是抗肿瘤治疗的重要靶点。c-Met 与膜受体间的相互作用影响信号分子的作用，进一步影响肿瘤的侵袭、转移和新生血管的生成过程，从而导致肿瘤耐药性的出现。

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JNJ-61186372
靶向EGFR/cMET的双特异性抗体，为IgG1的异二聚体，两区段分别靶向于EGFR及cMET。结合cMET的IgG1分子在CH3结构域存在K490R突变，而结合EGFR的IgG1分子在CH3结构域存在F405L突变。
通过下调EGFR及cMET量，以及提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用实现对肿瘤细胞生长的抑制活性。

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肝细胞生长因子（HGF）是目前已知的C-MET的配体，由间质细胞分泌，HGF和c-MET的结合能够促进细胞的增殖、迁移、分化和形态改变。HGF/c-MET信号通路受到复杂的、高度的调节，在细胞增殖、分化和运动扮演重要作用。HGF的一个重要生物学作用是诱导肿瘤细胞的运动，HGF刺激肿瘤细胞，可以增加细胞迁移实验的迁移细胞数。
HGF/c-MET信号通路的异常主要有以下三种机制：
① 基因水平上包括基因重排、激活突变和基因扩增；
② 转录上调导致的c-MET蛋白的过表达；
③ 通过配体依赖的自分泌或旁分泌机制使得c-MET蛋白持续激活；

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MET信号通路
MET信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖和分化方面都发挥有重要作用，可促进肿瘤细胞形成更具侵略性的细胞表型以躲避机体免疫，增强肿瘤细胞的存活、浸润和侵袭能力。MET下游主要的信号转导通路有：Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-γ通路及JAK/STAT通路。

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c-Met 在多种恶性肿瘤中有异常表达，调节着肿瘤细胞生长、侵袭、转移和凋亡过程，而且与多种膜受体间存在相互作用( cross-talk) 。
原癌基因Met 编码的c-Met 是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶，属于ＲON 亚族，是 HGF唯一已知的受体。受体酪氨酸激酶cMET最初在体内翻译成一条单链前体蛋白，经翻译后修饰而成为由二硫键连接的三维结构。
成熟的c-Met 蛋白是由50 kD 的α 亚基和145 kD 的β 亚基通过二硫键相连的异二聚体，分为胞外域和胞内域。
胞外域包含有3 个功能不同的结构域: 覆盖整个α 链和部分β 链的N-端配体结合域( SEMA 区域) 、有4 个保守二硫键的胱氨酸富集区域、以及免疫球蛋白样结构域。

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HGF基因位于人类染色体7q21，长约70kb，其蛋白由728个氨基酸组成。
HGF蛋白前体通过切割成为有活性的α/β异二聚体
在α链的N端有一个发夹样结构，是HGF发挥生物学效应的主要区域。
其β链有丝氨酸蛋白酶样结构，是HGF与c—met的结合位点 。
α链为一端可形成发夹结构的N末端区，β链呈丝氨酸蛋白酶样，是与c-MET具有高亲和力的作用位点。

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cMET及其已知的唯一配体HGF在细胞的增殖、存活、侵袭、组织发育及器官再生等过程中扮演重要作用。
HGF和c-MET作用后，形成磷酸化的c-MET，c-MET形成二聚体，C末端的酪氨酸残基发生磷酸化，形成SH2停泊位点。
适配蛋白包括Grb2

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c-MET和HGF在很多肿瘤组织中高表达，其中大部分肿瘤细胞不直接分泌HGF，由肿瘤组织的基质细胞表达。参与肿瘤的侵袭和转移。
但是多种肿瘤细胞会分泌HGF诱导物，增加了基质细胞中HGF的产生。
c-MET的高表达和耐药性相关，在c-MET高表达的非小细胞肺癌模型中，不管表皮生长因子受体的状态如何，都表现出对EGFR抑制剂的耐药性。
c-MET的高表达和肿瘤的分化相关，疾病的恶性程度都有关系。