Synergistic Protection of Mice against Plague with Monoclonal Antibodies Spec...

黄帮主的小跟班

Synergistic Protection of Mice against Plague with Monoclonal Antibodies Specifific for the F1 and V Antigens of Yersinia pestis

Jim Hill,* Catherine Copse,† Sophie Leary, Anthony J. Stagg,
E. Diane Williamson, and Richard W. Titball
Defence Science and Technology Laboratory, Porton Down, Wiltshire SP4 OJQ, United Kingdom
Received 6 August 2002/Returned for modifification 26 September 2002/Accepted 11 December 2002

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鼠疫耶尔森菌V抗原和F1抗原的单克隆抗体，单独或联合使用，可保护腺鼠疫和肺鼠疫模型小鼠。在预防和感染后48小时治疗时，抗体显示协同作用。说明抗鼠疫的单克隆抗体具有治疗鼠疫的潜力。

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开发基于鼠疫耶尔森氏菌的重组F1和V（LcrV）抗原蛋白的第二代鼠疫亚单位疫苗。 在动物感染模型中，免疫两种保护性抗原蛋白均能预防肺鼠疫、腺鼠疫。
当F1和LcrV联合使用时，可实现超过叠加的保护作用，并具有可得到对鼠疫菌高达10^9的中等致死剂量（MLD）仍有保护作用。

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F1-04-A-G1抗F1单抗，保护腺鼠疫、肺鼠疫
MAb 7.3 ，抗V单抗，保护腺鼠疫

1. Anderson, G. W., Jr., P. L. Worsham, C. R. Bolt, G. P. Andrews, S. L.
Welkos, A. M. Friedlander, and J. P. Burans. 1997.
Protection of mice from fatal bubonic and pneumonic plague by passive immunization with monoclonal antibodies against the F1 protein of Yersinia pestis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 56:471–473
13. Hill, J., S. E. C. Leary, K. F. Griffin, E. D. Williamson, and R. W. Titball.1997.
Regions of Yersinia pestis V antigen that contribute to protection against plague identified by passive and active immunization. Infect. Immun. 65:4476–4482

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本次研究，通过Mab7.3 单独使用或与F1-04-A-G1来检测是否具有预防和治疗特性，以确定抗体是否可以作为鼠疫感染后的治疗方法。

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感染前或感染后腹腔注射100ulPBS。
攻毒：Y. pestis GB株。皮下攻毒途径：1MLD=1CFU
腺鼠疫：10 to 105MLD 皮下注射
肺鼠疫：100 MLD 肺递送
14天，每天观察两次

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腺鼠疫模型
MAb7.3
攻毒前24h 腹腔注射抗体
攻毒9.6 or 96 MLD，低至3.5 ug抗体可保护小鼠，延长平均死亡时间TTD.10.5ug、35ug的存活率更高，攻击96MLD(50%存活率)的保护效果不如9.6MLD（83%存活率）. 因此，对鼠疫的保护似乎与给予的抗体数量成正比，并依赖于攻击剂量.

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MAb7.3抗体半衰期：
5只小鼠 腹腔注射50ug MAb 7.3，每七天尾部采血，elisa检测抗LcrV抗体滴度，用来确定单个动物的血清抗体水平下降到一半所需的时间；平均血清半衰期被确定为5.6天。
保护作用：
由于免疫后28d的血清抗体水平约为1.5ug，因此用18MLD的鼠疫菌对5只免疫动物进行攻击。所有用单抗7.3处理的动物都存活了下来，而6只未处理的小鼠中有6只死亡。这项实验证明了MAb 7.3抗体作为一种长期预防药物的潜力。

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A图：46MLD攻毒，于攻毒前4h、后24h、48h、96h皮下注射35ug MAb 7.3治疗小鼠，在腹腔注射攻击后48 h（P <0.01）注射单抗有保护作用。96 h（P <0.05），用MAb 7.3处理的动物观察到TTD的统计学显著延迟。

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B图：88MLD攻毒，于攻毒前4h、后24h、48h、60h皮下注射MAb 7.3治疗小鼠，在气溶胶攻毒后48h抗体有保护作用，攻毒60h后注射抗体的小鼠都死亡，但与未处理的动物相比，TTD有统计学上的显著延迟