Emicizumab 艾美赛珠单抗

傲慢与偏见

傲慢与偏见

双特异性抗体的作用机制，发挥不同的生物学功能：

1）免疫细胞的招募和激活，通过同时靶向肿瘤和免疫细胞达到召集免疫细胞清除肿瘤细胞的目的，如Blincyto博纳吐单抗；
2）受体共刺激或抑制，利用BsAb拮抗2种或多种信号传导配体，避免逃逸机制从而改善治疗效果，如CTLA4-PD-1，VEGF-PDGF等；
3）促进蛋白复合物形成，如Emicizumab艾美赛珠单抗，桥连FIXa与FX因子，促进凝血酶的产生；
4）多价病毒中和等方式等。

傲慢与偏见

2013年emicizumab被EMA认证为治疗A型血友病的孤儿药。
2014年又被FDA认证为治疗同种病的孤儿药。
2015年该药被FDA认证为预防A型血友病的突破疗法。
2017.11.17 FDA批准上市。

傲慢与偏见

血友病A又称第Ⅷ因子缺乏症，患者血液中缺乏凝血因子Ⅷ，占所有血友病的80%～85%；健康人发生出血时，因子VIII会将因子IXa和因子X聚集在一起，帮助止血。患者体内VIII因子越少，活性越低，病情越重，这种病容易发生关节，肌肉深部出血，终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。

长期以来，针对血友病A，主要是支持替代治疗，即外源性补充VIII因子。但使用替代疗法后，约有10%～30%的患者会出现抗体-因子 VIII抑制物。而“抑制物”的出现轻则会降低凝血因子作用，重则可能导致凝血因子失活，诱发更为严重的出血事件。

除了能诱导产生因子VIII抑制物外，外源性补充VIII因子需要每周多次注射药物，花费大且反复静脉输入对血管损伤。Emicizumab的上市，打破了A型血友病只能采用VIII因子替代疗法的治疗现状。每周一次皮下注射，可作为常规预防手段预防或减少成人和儿童A型血友病患者。

傲慢与偏见

艾美赛珠单抗，Emicizumab（商品名Hemlibra，舒友立乐）最初由日本Chugai公司开发而得。

Emicizumab的研发是一个具有可怕工作量的筛选过程。日本人的坚持和执着让人很是佩服和恐惧。

他们用FIXa以及FX蛋白免疫46只小鼠，34只大鼠，12只兔子，获得各200个针对两种抗原的单克隆抗体。将这400个单抗的重链可变区和轻链可变区分别插入含有抗体恒定区（人IgG2/IgG4类型）的真核表达载体中，其中Fc段238位S-P突变，能提高铰链区的稳定性，另外采用KIH技术，促进双特异性抗体中不同的重链进行组合，提高正确的双特异抗体的产量。

傲慢与偏见

Hemlibra药物呈现线性药物动力学。

• Hemlibra药物一个优势在于每周只用进行一次皮下注射，推荐剂量为最初四周，一周一次，每次3mg/kg；后期为每周一次，每次1.5mg/kg。
• 在腹部，上臂或者大腿处，进行药物的皮下注射，效果无差异。
• 患者连续四周注射3mg/kg的药物，第五周检测到血浆谷浓度为54.6ug/mL。其后每周注射1.5mg/kg的药物，血浆谷浓度能保持在50ug/mL以上。
• 按照1mg/kg的剂量皮下注射药物，吸收半衰期为1.7天，绝对生物体可利用率为80.4-93.1%。
• 药物的表观分布容积为11.4L。
• 药物的表观清除率为0.24L/天，平均消除半衰期为27.8天。
  
  
  

Hemlibra药物能大幅度降低患者出血频率，且零出血事件的患者比例显著增加。存在的副作用有：注射部位有局部反应，头痛，关节痛，可能会有血栓性微血管病（TMA），突发性血栓事件发生等等。

傲慢与偏见

血友病A又称第Ⅷ因子缺乏症，患者血液中缺乏凝血因子Ⅷ，占所有血友病的80%～85%；健康人发生出血时，因子VIII会将因子IXa和因子X聚集在一起，在磷脂上形成IXa-VIIIa-X-Ca复合物，由IXa酶切并激活因子A，释放出Xa，促进凝血酶生成，帮助止血。A型血友病患者体内VIII因子越少，活性越低，病情越重，这种病容易发生关节，肌肉深部出血，终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。

    长期以来，针对血友病A，主要是支持替代治疗，即外源性补充VIII因子。但使用替代疗法后，约有10%～30%的患者会出现抗体-因子 VIII抑制物。抑制物是一种中和凝血因子的IgG抗体，它的出现轻则会降低凝血因子作用，重则可能导致凝血因子失活，诱发更为严重的出血事件。

    除了能诱导产生因子VIII抑制物外，外源性补充VIII因子需要每周多次静脉输注药物，花费大且反复注射对血管造成损伤，患者顺应性差。Emicizumab的上市，打破了A型血友病只能采用VIII因子替代疗法的治疗现状。每周一次皮下注射，可作为常规预防手段防止或减少成人和儿童A型血友病患者的出血情况。

傲慢与偏见

艾美赛珠单抗，Emicizumab最初由日本Chugai公司开发而得，2014年被罗氏收购。
Emicizumab的研发是一个具有可怕工作量的筛选过程。日本人的努力，坚持和韧劲让人很是佩服和恐惧。
首先，他们用FIXa以及FX蛋白免疫46只小鼠，34只大鼠，12只兔子，获得各200个针对两种抗原的单克隆抗体。将这400个单抗的重链可变区和轻链可变区分别插入含有抗体恒定区（人IgG2/IgG4类型）的真核表达载体中，其中Fc段238位有S-P突变，提高铰链区的稳定性，另外采用KIH技术，促进双特异性抗体中不同的重链进行组合，提高正确的双特异抗体的产量。