人物传记：抗体多样性遗传机制发现者——利根川进

傲慢与偏见

然而, 1969年4月, 利根川进转到加州大学附近索尔克研究所的杜尔贝科(Renato Dulbecco, 1975年诺贝尔生理学或医学奖获得者)实验室进行研究。和许多研究者一样, 利根川进当时也认为原核生物分子生物学黄金期已过, 而更大的突破将在高等生物中取得, 但高等生物的复杂性又令科学家感到气馁, 并且当时也缺乏相应的研究技术, 因此微小病毒就成为从原核向真核过渡的一座理想桥梁。杜尔贝科实验室有许多来自世界各地一流的博士后, 他们都已在原核分子生物学方面受到了良好的培训, 到这里将自己的研究延伸到真核方面, 因此利根川进在这样的环境中掌握了大量的分子生物学最新进展。
在杜尔贝科实验室, 利根川进重点研究病毒SV40(Simian vacuolating virus 40)在细胞内的转录调节, 通过这些研究一方面对转录调节有了深入认识, 另一方面也掌握了大量的分子生物学技术。杜尔贝科实验室是充满自由和上进氛围的地方, 因此利根川进决定在这里进行更深入的研究, 但不幸的是利根川进在美国的签证于1970年底即将到期, 而当时获得再次签证至少需要两年时间, 这就意味着在此期间利根川进将无法待在美国。尽管利根川进已经在世界其他地方获得了两三份工作, 但对这些工作都缺乏足够兴趣。就在利根川进无法确定自己下一步计划时, 1970年秋他收到一封杜尔贝科来信, 杜尔贝科当时正在欧洲旅行, 在信中提及瑞士新建的巴塞尔免疫研究所并建议利根川进可尝试利用分子生物学进行免疫学问题的研究。利根川进尽管当时对免疫学一知半解, 但决定接受杜尔贝科建议, 向巴塞尔免疫研究所所长、著名免疫学家杰尼(Niels Kaj Jerne, 1984年诺贝尔生理学或医学奖获得者)提出了申请, 幸运的是他被研究所接收并签署了两年合同。

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1976年, 利根川进和同事比较胚胎细胞(不产生抗体)和骨髓瘤细胞(产生抗体)中抗体轻链基因的分布情况时发现在胚胎期不同抗体基因的距离较远, 而在骨髓瘤细胞中这些基因距离靠近, 这个设计精密且令人信服的实验说明生殖细胞在发育成B淋巴细胞的过程中, 抗体基因出现了重分布现象[4]。利根川进在此基础上对抗体基因的重分布现象及机制进行了全面研究, 从1976年到1981年的5年中用一系列坚实的证据确定了体细胞突变理论的正确性[5-7], 即抗体多样性是由于B淋巴细胞中抗体基因片段的染色体重组和突变所造成[8]。根据估算抗体基因通过DNA重组和突变可以产生100亿种不同抗体, 因此很好解释了多样性问题。(A complete immunoglobulin gene is created by somatic recombination.CELL，1978 Sep;15(1):1-14. 凭此文章获得1987年诺贝尔奖)
利根川进抗体多样性遗传机理的阐明对免疫学的发展具有十分重要的意义, 预示着进入了分子免疫学时期, 这项发现还改变了人们对基因的传统看法, 即一个基因编码一种蛋白, 发育和细胞分化过程中不发生变化。1987年, 利根川进由于“抗体多样性产生遗传机理的发现”而独享了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。利根川进获奖名望所归, 但独享该项大奖则使科学界感到意外, 因为另外两位科学家哈佛大学的里德(Philip Leder)和加州理工学院的胡德(Lerov Hood)[9]也在该领域做出了卓越贡献(三人由于在抗体多样性机理阐明方面的贡献而分享1987年拉斯克基础医学奖)。

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3 神经生物学研究
80年代早期, 利根川进感觉到抗体多样性的问题已基本解决, 因此考虑改变研究环境能够重新开始新研究。1981年, 利根川进（42岁）在麻省理工学院癌症研究中心获得了一个新位置, 该中心主任是著名分子生物学大师卢里亚(Salvador Luria, 1969年诺贝尔生理学或医学奖获得者), 他不仅将利根川进带入麻省理工, 而且还提供了设备完备的实验室为开展研究奠定了基础, 利根川进成功的一个关键因素是一生得到多位科学大师的帮助。
在麻省理工学院, 利根川进早期研究主要关注两个问题, 一是研究体细胞重组在抗体基因激活方面的作用, 另一方面扩展到研究免疫系统的另一半, 即T细胞的抗原受体。利根川进和同事研究发现抗体重链基因的转录需要组织特异性增强子, 鉴定、克隆并测定了T细胞受体α亚基的基因[10], 此外还发现一个T细胞受体新亚基——γ亚基, 这些知识对理解T细胞介导的免疫系统工作机理具有十分重要的意义。

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突变可分为两种类型：
① 当生殖细胞发生突变时，称为胚系突变，生殖细胞突变。生殖细胞参与将遗传物质传递给后代，它们包括形成配子的细胞，甚至是配子本身，这种突变会遗传给后代。
② 另一种类型的突变可以发生在身体的每一个细胞中，称为体细胞突变，以它们发生的体细胞或体细胞命名。了解生殖系和体细胞突变之间的差异将有助于更好地理解这一概念。