FDA获批上市抗体药物靶点--EGFR

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EFGR：

又名HER1，Erab-1。是原癌基因c-ERBB1的表达产物，属于受体酪氨酸激酶家族成员。

广泛分布于人体各组织细胞膜上的一种多功能糖蛋白，20000-50000个/细胞。EGFR通过与配体的结合激活自身酪氨酸磷酸化，自磷酸化促进下游信号传导途径，包括MPAK、PI3K和JNK通路等，诱导细胞增殖，分化。

多种肿瘤细胞中存在EGFR的突变或者异常高表达，10^6/细胞，阻断EGFR与其配体的结合可以起到不同程度的抑瘤作用。是第一个被发现和癌症直接相关的细胞膜表面受体。

至少有33-50%的人类表皮肿瘤和EGFR异常高表达有关，如头颈癌，乳腺癌，肾癌，结肠癌，非小细胞癌等等。

以EGFR作为靶点，通过干扰其信号传导来治疗肿瘤成为抗肿瘤药物研发的研究热点。

针对EGFR的抗体可以有效在胞外通过阻断配体的结合来实现对EGFR信号转导通路的抑制，对多种由EGFR过度表达或/和突变所引起的人体肿瘤具有较好的疗效。

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EGFR 在一级序列上包含配体结合的胞外区、单次跨膜区、激酶区和柔性的C末端片段。

负责转录激酶区的基因中，经典的19del和L858R突变会引起激酶区构象改变，破坏EGFR失活状态的稳定性，使之向活化状态转变。

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EGFR 是一个单跨膜受体蛋白，定位在细胞膜上，膜外部分负责和配体结合，膜内部分在激活条件下，拥有酪氨酸激酶的活性。

天然EGFR具有单体和双体两种形式，通常认为，天然的双体结构是其重要的活性组分。

EGFR以单体形式存在时，没有酪氨酸激酶活性。很多配体能和EGFR结合，如EGF，TGF-α，epigen等等。

当受体-配体结合后，两个带有配体的EGFR分子形成二聚体后，具有酪氨酸激酶活性，二聚体自身磷酸化，激酶活性进一步增强，把下游信号通路中的蛋白磷酸化，如RAS，MAPK，PLCG等等，从而激活下游的信号通路。

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信号通路被激活后，EGFR可以促进细胞的增殖，分化和迁移。信号通路如果处于过度激活状态，则导致细胞增殖分化异常，促进肿瘤的发生。肺癌的类型多样，和多个细胞信号通路过度激活有关，如果EGFR在肿瘤细胞中有结构变异和数量变异，异常磷酸化，则下游信号传导通路被激活，诱导肿瘤发生。

针对EGFR变异的抗肿瘤药物，有酪氨酸激酶抑制剂TKI，TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸激酶活性中心，抑制EGFR磷酸化，进而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用。

抗体类药物，在胞外通过阻断配体的结合来阻断对EGFR的激活，信号传导通路失活。

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zalutumumab

Genmab

人源抗体

EGFR antagonist

头颈癌

Phase III

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肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80%为NSCLC。

目前约30%~40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变。

肺癌患者诊断后多会进行基因检测，来看看是否有适用的靶向药。

NSCLC中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”（EGFR）突变。

因此，表皮生长因子受体EGFR抑制剂—EGFR-TKI靶向药的使用，是肺癌治疗的一个最大研究热点。

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针对EGFR的商业化抗体：

① Erbitux：爱必妥，Cetuximab，C225，人鼠嵌合IgG1型单抗
2004年上市，杂交瘤获得，主要结合位点在EGFR的III结构域，竞争性抑制配体和EGFR的结合，全抗与EGFR的亲和力可以达到0.2nM。主要适应症：2004年批准为伊利替康治疗失败的转移性结直肠癌；2006年批准与放疗联合治疗局部晚期不可切除的头颈部鳞癌。
最突出的优点：和产生耐药性的细胞毒性药物联合，恢复肿瘤细胞对药物的敏感性，产生协同抗肿瘤效果。
如果结肠癌患者有K-RAS突变，则治疗无效。
如果患者没有K-RAS突变，则具有良好的治疗效果。

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② Vectibix：维克替比，panituzumab，帕尼单抗

第一个完全人源化的IgG2型单抗，应用Abgenix公司的Xenomouse技术获得，靶点是EGFR，全抗与EGFR的亲和力可以达到0.05nM。

2005年获得FDA快速通道审批资格。

2005年底，安进公司和Abgenix公司共同向FDA提交了该生物制剂许可申请，用于治疗EGFR表达阳性且进行含氟尿嘧啶，奥沙利珀，伊利替康的化疗方案后病情仍然有进展，转移性的结直肠癌。

主要副作用有半衰期短，副作用大，皮肤毒性反应，无法耐受后停药。由于该抗体是IgG2抗体，不能对肿瘤细胞产生ADCC效应，临床上不如爱必妥用药广泛。

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泰欣生：hR-3，Nimotuzumab，尼莫珠单抗，人源化IgG1型单抗。
适应症为试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的III/IV期鼻咽癌。
百泰生物研发，2008年SFDA批准上市，CDR移植的方法获得人源化达95%的单抗，全抗与EGFR的亲和力可以达到10nM。主要适应症为EGFR阳性表达的III/IV期鼻咽癌。
最大优点：副作用小。
缺点：亲和力10nM有些偏低，并且不能排除余下5%鼠源序列的免疫源性的风险，临床适应症范围较窄。

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人的EGFR基因位于第7号染色体p13~q22 区，全长200 kb，由28 个外显子组成，编码1186 个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa，