肿瘤免疫治疗读文献笔记

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肿瘤免疫治疗：
肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复或提高机体免疫系统活性，充分发挥其抑制和杀伤肿瘤功能，从而控制和清除肿瘤的治疗方法。

种类：
① 肿瘤的主动特异性免疫治疗--肿瘤疫苗，包括肿瘤细胞疫苗，DC疫苗，肿瘤多肽疫苗，独特型疫苗，核酸疫苗；
② 过继性免疫治疗：A：过继性免疫细胞治疗：（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。包括淋巴因子活化的杀伤细胞LAK，肿瘤浸润淋巴细胞TIL，细胞因子诱导的杀伤细胞CIK，供者淋巴细胞输注；
B：抗体治疗。靶向肿瘤抗原分子的抗体。
③ 非特异性免疫刺激治疗（免疫抑制剂）；
④ 免疫检验点单克隆抗体治疗。

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1997年，FDA批准了罗氏的单克隆抗体药物--ritumab上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，这是第一个肿瘤单克隆抗体。
2013年，CAR-T细胞治疗白血病获得成功
2017年，FDA批准 ① 诺华的细胞治疗药物Kymriah，这是第一个CAR-T细胞治疗药物，用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。②凯特公司的Yescarta用于治疗非霍金奇淋巴瘤等。

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肿瘤主动特异性免疫治疗：
又称作肿瘤疫苗技术，是利用自体或者异体灭活的肿瘤细胞，肿瘤细胞提取物，肿瘤抗原，肿瘤多肽，或独特型抗体等，免疫机体，诱导机体产生肿瘤特异性免疫应答，杀伤肿瘤细胞，阻止肿瘤生长和复发。
2010年4月29，FDA批准世界上第一个细胞免疫治疗药物Provenge上市，用于治疗无症状，低症状，转移性的前列腺癌。

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DC疫苗：

William Haseltine发现离体的树突状巨噬细胞可被用来驯化免疫系统。

将纯化树突状巨噬细胞暴露于外来物质，再将这些细胞重新引入体内，结果其他的细胞也具有了对此物质的免疫力。

基于这个理论，William Haseltine后来成功开发了Provenge药物。

PAP抗原是前列腺癌组织种高表达的一种抗原，将PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子——粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面，当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的前列腺癌细胞。

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肿瘤蛋白/多肽疫苗：
以肿瘤抗原，肿瘤细胞生长所需的细胞因子为靶点的疫苗。
对氨基酸残基修饰、氨基酸序列改变或者制备热休克蛋白-肽复合物，可有效提高多肽抗原的特异性，还可避免与宿主细胞相似导致自身免疫。
韩国公司KAEL-Gem Vax开发的胰腺癌疫苗GV1001。
Vitespen用于治疗肾癌复发的中危患者。
葛兰素史克公司（GSK）开发的二价宫颈癌疫苗Cervarix
古巴分子免疫研究所研发的CIMAvax EGF疫苗，用于非小细胞肺癌的治疗。

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肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)
是指在肿瘤细胞或正常细胞上存在的抗原分子，如：胚胎性蛋白、糖蛋白抗原等，常用于临床肿瘤的诊断。
肿瘤相关抗原并非肿瘤细胞所特有，正常细胞可微量合成，而在肿瘤细胞增殖时高度表达，因此称为”相关抗原“。来源于同一组织类型的肿瘤，在不同个体中具有相同的肿瘤相关抗原。

肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen TSA）
只存在于肿瘤细胞中，不存在于正常组织或者细胞，可能由于细胞基因突变所致，如前列腺癌特异性抗原（PSA）

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过继性免疫治疗：
包括过继性细胞免疫治疗和以肿瘤抗原为靶点的抗体治疗。
过继性细胞免疫：包括淋巴因子激活的杀伤细胞LAK，NK细胞，细胞因子诱导的杀伤细胞CIK，肿瘤浸润T淋巴细胞TIL，细胞毒性T淋巴细胞CTL。CAR-T细胞免疫治疗。
抗体治疗：已经有100余种抗体上市，更多处于临床阶段，但是药物的研发具有很大的风险，后期的临床实验很可能由于安全性，有效性，质量或者商业以及市场等因素受到阻碍。

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非特异性免疫治疗，按照机制主要分为两类：
1 如α-干扰素，IL-2，Toll样受体激动剂等通过刺激效应细胞来治疗肿瘤
2 免疫检测点抗体，毒素-细胞因子融合蛋白，通过抑制负调控细胞或分子而发挥生物学作用。

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CTLA-4、PD-1/PD-L1单抗为代表的第一代免疫检查点
存在的突出问题：受益患者有限、多数肿瘤治疗效果欠佳、药物耐受、肿瘤复发等。
临床实验不断地取得新进展

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CAR-T细胞技术：

CAR-T英文全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy ，中文叫嵌合抗原受体T细胞疗法。

用于治疗肿瘤和癌症的一种方法。它先从病人身上提取出免疫T细胞，然后利用基因工程技术，在体外装备上能让T细胞识别特定肿瘤细胞并杀死肿瘤细胞的特殊分子，这种CAR-T细胞在实验室中大量培养，之后再把扩增后的这种改造过"加强型" 免疫T细胞回输到病人体内，由这些T细胞产生针对肿瘤细胞的免疫反应，从而消灭肿瘤细胞。