4-1BB

黄帮主

T细胞的活性很大程度上受到“阴”“阳”两类分子的调节，也就是抑制型和激活型“免疫检查点”分子。
4-1BB（CD137）是T细胞表面一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子。
主要在活化的T细胞上表达，在静止的T细胞上不表达。
4-lBB可诱导性表达在活化的T淋巴细胞(CD4+、CD8+T细胞)、B淋巴细胞、单核细胞上，还可组成性表达于DC。

黄帮主

人4-1BB蛋白分子含255个氨基酸，属于I型跨膜糖蛋白，相对分子质量(M)为30000。含有信号肽序列和跨膜区，说明是受体蛋白。
人鼠4-1BB之间的同源性有60%。
小鼠4-1BB结构如下图。

黄帮主

人4-1BB氨基酸序列

254AA

mgnscynivatlllvlnfertrslqdpcsncpagtfcdnnrnqicspcppnsfssaggqrtcdicrqckgvfrtrkecsstsnaecdctpgfhclgagcsmceqdckqgqeltkkgckdccfgtfndqkrgicrpwtncsldgksvlvngtkerdvvcgpspadlspgassvtppaparepghspqiisfflaltstallfllffltlrfsvvkrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggce

黄帮主

目前已经有多种4-1BB激活型抗体进入临床研究阶段:百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的urelumab 抗体，辉瑞公司(Pfizer)的utomilumab 抗体，这些抗体单独或与其它肿瘤治疗方法联合使用，能够显着提高肿瘤治疗效率。

黄帮主

4-1BBL 以三聚体的形式结合三个4-1BB 单体分子，表明单体形式的4-1BB与配体结合模式的保守性。4-1BB／4-1BBL所介导的共刺激信号不仅可以诱导T细胞活化、增殖、分泌细胞因子。还可诱导T细胞的抗凋亡作用，维持其长时间生存。对4-1BB激活型抗体utomilumab结合机制的分析发现，4-1BB的配体（4-1BBL）与激活型抗体utomilumab 结合4-1BB 的表位存在一定程度的重叠，二者结合4-1BB 时存在显著的竞争关系，说明utomilumab的作用机制中包括阻断4-1BBL介导的4-1BB活化信号。

黄帮主

4-1BB是在免疫系统的多种细胞上表达的共刺激受体，特别是在CD8+ T细胞上。利用配体4-1BBL或激活型4-1BB单抗激活4-1BB，可刺激T细胞和抗原提呈细胞增殖并分泌细胞因子，提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。
增强4-1BB共刺激信号，可有效地激发T细胞杀伤肿瘤细胞的作用；阻断该共刺激信号，可诱导T细胞特异性免疫耐受的产生，有助于自身免疫性疾病或超敏反应以及异体移植排斥的防治。
含有4-1BB信号的嵌合抗原工程化T细胞（CAR-T）被广泛应用于各种靶点细胞治疗的研究和临床应用当中。