新冠纳米抗体

青花瓷

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从免疫羊驼体内分离鉴定纳米抗体，对SARS-CoV-2多种变异株、SARS-CoV-1和其他主要sarbecovirus病毒具有广谱高效中和活性。
其中，3-2A2-4抗体识别受体结合域RBD（Receptor binding domain）蛋白上高度保守的表位，保护K18-hACE2转基因小鼠免受Omicron和Delta活病毒感染，并对目前国内外出现的多种突变株BF.7，BQ.1.1和XBB等仍保持高效的中和活性。

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全球范围内已研发出多款针对SARS-CoV-2的中和抗体药物，通过严格的随机双盲对照临床试验，FDA已经授权多款治疗COVID-19的中和抗体药物的紧急使用。
我国国家药品监督管理局批准了由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛华创共同研发的Amubarvimab与Romlusevimab抗体鸡尾酒疗法，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年。
但随着COVID-19在全球范围内的大流行，新的变异株不断出现，尤其是传播性较原始株显著增强的Omicron多种突变株，变异株在刺突蛋白（S）上所产生的重要突变位点导致疫苗和中和抗体活性降低或消失。

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使用新冠病毒S蛋白和编码S蛋白的黑猩猩腺病毒载体疫苗等免疫羊驼。
通过酵母展示文库技术，从免疫羊驼体内分离获得593个对SARS-CoV-2病毒具有结合能力的纳米抗体，其中124个对SARS-CoV-2病毒具中和能力，91个对SARS-CoV-1病毒具有交叉中和能力。
挑选其中32个具有高效交叉中和能力的纳米抗体开展了全面和深入的评估。
通过表位竞争试验，这32个抗体被分为3组，其中第2和第3组中的大部分纳米抗体对14种SARS-CoV-2变异株（包括多种Omicron变异株）和5种sarbecovirus病毒保持了广谱中和能力。
后续的初步实验结果显示，第3组的抗体，对于最新出现的新冠病毒变异株BF.7、BQ.1和XBB等均保持活性。

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在具有较好广谱中和活性的前3组抗体中各选了一株代表性抗体，解析与SARS-CoV-2或SARS-CoV-1 RBD蛋白的高分辨率晶体结构，阐明其结合表位的分子结构和抗病毒机制。
第3组的代表抗体3-2A2-4结合位点独特，位于RBD 核心区的outerface和innerface交界底部，识别的表位氨基酸大多高度保守。
其CDR3上F102和F103深入到了RBD N343糖链下的一个高度保守的疏水口袋中，形成了疏水相互作用，奠定了其广谱中和活性的结构基础。

进一步的蛋白酶K、细胞染色实验与电镜结构解析表明该抗体结合SARS-CoV-2 RBD后可将其固定在down的空间构象，影响S蛋白结合受体ACE2，从而阻碍病毒侵染细胞。

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进一步研究纳米抗体3-2A2-4的体内保护效果。
利用K18-ACE2转基因小鼠模型进行了纳米抗体的预防保护实验。攻毒前一天通过腹腔注射10 mg/kg的3-2A2-4纳米抗体，24小时后通过鼻腔攻毒SARS-CoV-2 Omicron BA.1和Delta活病毒，对小鼠进行存活率和体重检测等。
结果显示，3-2A2-4纳米抗体可以有效预防Omicron和Delta活病毒感染，防止和降低肺部组织感染，保护肺组织免于结构损伤和炎症反应，展示了优异的体内保护能力。